澎湃新聞首席記者 賀梨萍
自上世紀末以來，生命科學發生著日新月異乃至革命性的變化，而這門復雜的學科如何從定性走向定量？近年來，圍繞這一方向的研究發展迅猛，甚至已催生了一門的新的學科——定量生物學。
“生物學最古老的研究範式是觀察，但現在我們嘗試通過理論的方法、計算的方法，以及單分子等精確實驗，讓它逐漸從定性走向定量。”近日，浙江大學上海高等研究院院長、浙江大學定量生物中心主任周如鴻教授在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者專訪時表示，生物學與其他學科的融合發展，正在改變這一領域原有的研究範式。
浙江大學上海高等研究院院長、浙江大學定量生物中心主任周如鴻教授。采訪對象供圖
2020年，周如鴻從美國IBM沃森實驗室與哥倫比亞大學回國，全職回到母校浙江大學工作，任浙江大學定量生物中心主任、求是講席教授。周如鴻回來的一個重任是籌建浙江大學上海高等研究院。 2020年6月3日，上海市人民政府與浙江大學簽約，合作共建新型研發機構——浙江大學上海高等研究院（下稱“高研院”）。10月22日，周如鴻出任高研院院長，12月16日，高研院取得獨立事業單位法人資格，宣告正式成立。
“到今天還不到‘1歲’”，高研院副院長、浙江大學國際合作與交流處副處長、浙江大學求是特聘教授、國家傑出青年科學基金獲得者羅坤向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者介紹，“浙江大學上海高等研究院相當於是一塊‘試驗田’。”浙江大學上海高等研究院四大目標之一是“深化體制機制創新”，“ 對於一個新型研發機構來說，機制體制的創新其實是最關鍵的。”
浙江大學上海高等研究院副院長、浙江大學國際合作與交流處副處長、浙江大學求是特聘教授、國家傑出青年科學基金獲得者羅坤。采訪對象供圖
浙江大學學科實力強勁，計算方面的研究更是走在全國前列，浙江大學上海高等研究院正是背靠浙江大學的優勢資源，圍繞前沿基礎和關鍵核心技術突破，打造集“計算+”全球人才引育高地、交叉學科研究範式創新引擎和長三角創新創業生態圈於一體的重大科創平臺，助推上海市加快建成具有全球影響力的科技創新中心，推進浙江大學中國特色世界一流大學建設，成為支撐長三角一體化發展的重要標桿和創新載體。
在周如鴻看來，跨學科研究現在處於非常好的一個階段，“正逢其時，我們可以做一些事半功倍的事情。”對於何如“跨好”學科，周如鴻沒有標準答案，但他提到，“我們可以反過來想，什麼因素會阻礙交叉學科的合作成功？”眾多因素當中，可能涉及眾多合作者的終極目標不一致，部分參與人員的團結協作精神不夠，以及當前的技術手段、研究方法尚未成熟等。
在談到高研院目前的建設時，周如鴻表示，“沒有人的話什麼事也做不成，所以我們一直在倡導科技創新，人才先行。”據介紹，截至目前，在高研院工作的科研人員、專職人員以及聯合創新中心合作成員已經超過140位，其中圍繞“1+3+X”的核心研發團隊成員60余人。周如鴻表示，預期到明年年底達到200人左右，其中絕大部分是研發人員，五年規劃則是希望達到500人左右的規模。
作為資深科研人員，周如鴻也樂於向年輕人分享經驗並提供建議。他重點提及三點，誌存高遠、團結協作、以及努力掌握最新的科學方法與技術。“誌存高遠非常重要，我們的研究目標一定要遠大，要努力去解決一個大的科學問題。在某種程度上，解決一個大問題的30%，也比解決一個小問題的70%要好，甚至比你100%解決一個小問題要好。”
以下為澎湃新聞和周如鴻教授的采訪對話（略有編輯）
澎湃新聞：相較於物理和化學這樣古老的學科，生命科學是比較“年輕”的，您認為借用物理、數學等多學科的方法去研究生物學領域的問題，會給生物學的整個研究範式帶來怎樣的改變？
周如鴻：這是非常好的問題。我們在剛剛舉辦的生命科學3.0與交叉研究論壇中也提到了定量生物學（Quantitative Biology）這一概念，從某種意義上說，這一嘗試是把物理、化學、數學這些更基礎、更理論、也更定量的理論手段引入到生物學中，協同生物學研究一起，從定性走向定量。
這一轉變的標誌性的事件之一是2013年的諾貝爾化學獎頒發給了邁克爾·萊維特（Michael Levitt）、馬丁·卡普拉斯（Martin Karplus）、亞利耶·瓦謝爾（Arieh Warshel），以表彰他們在發展多尺度模型研究復雜生物與化學體系上的貢獻。這是一個重大的裏程碑事件，標誌著生物研究從定性走向了定量。
從更廣義的研究範式來講，生物學也是一門非常古老的學科，只是早期的研究更多的是現象觀察，並沒有太多的定量研究，也少有人提及交叉學科的生物學研究概念。但我們看到，在生命科學3.0與交叉研究論壇圓桌討論裏，許多頂尖科學家都提到了“定量生物學”這個概念，現代生物學正在借助交叉研究的手段、理論與計算的方法，逐步從定性走向定量。
澎湃新聞：您剛才提到定量生物學的標誌性事件是2013年萊維特教授等人獲得諾貝爾獎，發展到現在其實並沒有很久的歷史，目前科學界對定量生物學的概念有沒有非常清晰的界定？大家的觀點是否高度統一？
周如鴻：應該說還沒有完全統一。定量生物學作為一門學科來講是非常新興的，據我所知，在美國，普林斯頓大學、麻省理工學院、哥倫比亞大學等都有定量生物學中心，當然大的跨國企業裏面也有，比如像谷歌、IBM。國內目前也至少有兩家，北京大學定量生物學中心，以及浙江大學定量生物學中心。
這個學科應該說還處在發展的初級階段，不能說它的定義已經非常清晰完善了。如果我們去問不同的學者，給到的答案大概都不一樣。但是不管答案如何變化，這裏面最重要的一點就是用定量的手段來研究生物學問題，只是定量到底是用量子力學、經典力學還是宏觀統計力學來描述，可能各有千秋，還沒有一個定論。總而言之，都是要借助物理、化學、數學、計算機科學等更偏基礎理論與定量手段的學科來推進生物學的研究與發展。
澎湃新聞：目前全球範圍內，定量生物學引入比較多的研究主要集中在哪些領域？
周如鴻：我們先說說最近比較熱門的AlphaFold，它是一個基於人工智能深度學習的算法，已經在蛋白質結構預測方面超過人類專家。目前針對許多蛋白結構，其精度不僅與實驗方法不相上下，而且速度遠超冷凍電鏡等實驗方法，說明這個領域有了突破性發展。
從方法上講，AlphaFold就屬於定量手段。應用AlphaFold可幫助研究人員省去部分實驗，例如不用再通過昂貴的冷凍電鏡實驗，來快速完成大部分的蛋白質結構預測。AlphaFold衝擊了傳統研究手段，幫助人類在生物科學探索上不斷前進。
不僅如此，分子動力學、分子對接等計算機輔助藥物設計方法也逐漸被應用於藥物開發。藥物設計不僅需要了解蛋白質受體結構，還需要明確其動力學性質，以及與其他生物大分子相互作用等功能。目前研究人員已經可以通過分子動力學、自由能微擾等仿真模擬手段研究蛋白質氨基酸點突變等引起的結構變化和結合能變化。
此外，如何從頭設計蛋白也是研究人員最新的探討方向之一。通過設計特定蛋白質來實現特定功能是未來的大方向之一，即按需設計功能蛋白質。盡管目前尚未大規模實現，但隨著人工智能等先進科技手段的快速發展，我們期望在不遠的將來就能變為現實。
澎湃新聞：這些定量研究對新藥研發等領域至關重要，那麼國內在定量生物學領域的研究力量和資源有哪些？
周如鴻：北京大學和浙江大學專門成立了定量生物學中心，此外國內還有不少專家和教授正在步入該領域。從我個人有限的經歷來看，國內近年來這方面的研究力量和資源投入變化顯著，表明國內也非常看好這一新興領域。同時，最近有許多相關研發人員從國外回來發展，積極推動定量生物學研究，已初步建成具有強大研發能力的隊伍，並參與國際競爭，持續推進定量生物學的發展。
澎湃新聞：近期 ，您團隊通過高性能計算與機器學習，首次回答了為什麼腫瘤免疫藥物在不同人群中有不同響應，請問是怎麼想到做這個問題的？這一研究受到了極大關註，您對後續工作有什麼期待？
周如鴻：腫瘤免疫療法獲得了2018年的諾貝爾生理學或醫學獎，美國的詹姆斯•艾利森（James Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo）因分別發現了CTLA-4和PD-1受體而獲獎，相應的作為免疫檢查點抑制劑的抗體藥物也在短時間內被研發生產出來。然而，即使是針對最有療效的皮膚癌、非小細胞肺癌等癌癥，目前該免疫療法仍然面臨響應率不高的重大難題。這些藥物對部分患者非常有效，但對另一些患者可能並沒有效果；研究表明，免疫療法對可能高達80%的患者都沒有療效（響應）。那麼，為什麼大部分患者對此沒有反應？我們希望通過定量生物學的手段來回答這一問題，並提供思路來提高未來新藥物的響應率，從而造福更多患者。
我們通過機器學習、分子模擬等方法來辨別有效患者和無效患者的差異。我們與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心合作，對約1500余名接受免疫治療的晚期腫瘤患者進行全基因測序，發現主要差異在於呈遞抗原以激活T細胞的HLA蛋白：響應率比較高的患者一般都屬於HLA-B44基因亞型，而無效或甚至起反作用的患者一般屬於HLA-B15型和HLA-B62亞型。
隨著深入研究，我們還發現，HLA-B15亞型基因的個體蛋白上有一個類似“橋”的結構 (structural bridge)，這一相對更“固化”、更穩定的結構在抗原肽與之結合之後，能夠阻礙與T細胞表面受體TCR的結合（類似於把“門”關上），從而影響T細胞的激活而導致藥物無效或起反作用。
在此基礎上，我們希望未來能設計一種新的抗原，它能讓“門”繼續保持開放，預防反作用的出現。另一途徑是開發“HLA-Block”，也就是通過開發藥物分子把具潛在負作用的HLA亞型抑制住（或關閉）。
澎湃新聞：可否理解成該工作通過機器學習確定原理，再利用傳統的生物學研究手段去進行下一步研究？
周如鴻：可以這樣理解。通過機器學習，尤其是結合高性能計算後，來回答“為什麼”，然後再利用傳統的生物學研究方法等嘗試新藥設計。
首先面對海量臨床數據，如何判斷基因和臨床現象之間的關系就需要借助機器學習等方法。我們團隊以之前的研究為基礎，目標是篩選出性能更好的新生抗原。但是新生抗原篩選，因HLA-抗原-TCR三者結合的巨大復雜性，而異常困難。
舉個例子，10個氨基酸長的MHC-I型新生抗原小短肽，每個位點有20種不同的氨基酸可能性，那麼10個位點就意味著20的10次方種組合；此外，HLA具有不同的亞型和等位基因等，其復合體的各種可能組合也超過10的10次方；不僅如此，T細胞表面的受體受個體年齡、環境變化的影響，預計總數也高達10的8次方數量級。因此，這三者結合的可能組合就是一個天文數字，無法通過實驗，甚至也無法完全通過高性能計算，單獨完成篩選，而需要結合人工智能機器學習等方法。
目前，浙江大學上海高研院正在開發一種針對新生抗原智能篩選的PKNAP人工智能新平臺，把基於物理(physics-based)與基於知識(knowledge-based)的手段通過神經網絡相結合，用於新生腫瘤抗原預測。
澎湃新聞：癌癥疫苗開發因難度大而備受關註，您目前和其他團隊的合作情況如何？
周如鴻：目前我們的合作方包括浙江大學附屬邵逸夫醫院、深圳羅湖醫院以及上海交通大學、上海瑞金醫院等。確實，腫瘤免疫疫苗研發是一項極具挑戰的科研任務，單一科研單位力量單薄，可能無法完成全部工作。我們團隊更多地關註前期基礎研究工作，後期需要與其他團隊包括醫院合作共同完成。
澎湃新聞：各學科交叉研究是研究趨勢之一，對科學家提出了哪些新的要求？
周如鴻：確實，學科交叉研究為研究者帶來了新的挑戰。合作成功需要具備至少以下幾方面的要素：首先，誌同道合，目標、理想一致，有共同解決重大科學問題或重大民生問題的決心；第二，資源共享，保持合作精神，科學歸根結底是由人來完成，是人與人之間的精誠合作；第三，技術手段和方法，在前兩方面的基礎上，技術進步可提高合作成功的概率。到目前為止，交叉學科的技術和方法都有了長足進步，開展相關交叉研究可以說是正逢其時。
澎湃新聞：浙江大學上海高等研究院是跨學科合作的“試驗田”之一，有哪些創新點？
周如鴻：浙江大學上海高等研究院是上海市政府和浙江大學共建的新型研發機構，它的性質是事業單位，但按企業的方式來運轉，在機制上有創新之處。
浙江大學上海高等研究院目前的四大定位分別是：第一，引進一批國際頂尖人才，人才是事業的基礎，所以我們一直倡導科技創新，人才先行；第二，嘗試學科匯聚，把計算機、物理、化學和生物等各領域的交叉學科人才匯聚在一起；第三，強調產學研，在長三角一體化的背景下，響應國家戰略需求，為長三角一體化發展盡我們的力量；第四，體制機制創新，即在現有的機制上面嘗試一條新路，做好做強新型研發機構。
羅坤：周院長講得非常全面。浙江大學上海高等研究院相當於是一塊“試驗田”。在上海市人民政府市委書記李強和浙江大學校長吳朝暉的親自關懷下，浙江大學上海高等研究院於2020年6月3日簽約，於2020年12月16日正式成立，到今天還不滿周歲。
浙江大學上海高等研究院在機制體制創新方面進行了不少嘗試。基於服務長三角一體化的國家戰略、助推上海成為具有全球影響力的科技創新中心和幫助浙江大學建成有中國特色世界一流大學的大目標，浙江大學上海高等研究院十分重視內部頂層設計，從建立初期就構建了“1+3+X”的全鏈條創新生態系統，即1個“計算+AI”前沿研究基地，3個“計算+”創新實驗室（“計算+金融”“計算+工程”“計算+生物”），X是根據上海市的實際需求把浙江大學的優勢科創資源，甚至包括全球的優勢科創資源，對接到上海本地的科技創新發展中。
在外部機制體制方面，浙江大學上海高等研究院也在不斷嘗試。新型研發機構的首要問題是可持續發展，需要不斷投入。一方面，上海市政府和浙江大學給了我們很大的支持，另外一方面，我們也在爭取來自社會資本的支持。比如，繁星科學基金會設立專項支持我們的發展；一些頭部企業也跟我們成立聯合研究中心，支持我們的研究。
我們的特色是“計算+”，需要把加號的工作做好。浙江大學上海高等研究院力爭起到紐帶作用，通過機制體制創新，匯聚融合上海市政府、浙江大學、社會資本、國際合作等各方面資源，打造高能級平臺，支撐上海市和浙江大學的發展，探索新型研發機構的創“新”之路。
澎湃新聞：浙江大學上海高等研究院在人才引進方面有何舉措？如何獲得長期的支持和保障？
羅坤：上海市市委書記李強對浙江大學上海高等研究院人才引進提出了要求，希望我們成為全球人才引進的高地，浙江大學校長吳朝暉也希望能引進頂尖科學家。浙江大學上海高等研究院在世界頂尖科學家論壇期間承辦或者聯合承辦“世界頂尖科學家生命科學3.0與交叉研究論壇”、“ 世界頂尖科學家大學校長論壇”的目的之一是希望對接世界頂尖科學家，努力引進頂尖科學家來院裏工作，服務中國的偉大建設。截至目前，我們已經成功引進一批海內外優秀人才，包括一位英國皇家工程院院士，數位海外優秀青年學者、博士後等，人才建設工作初見成效。
周如鴻：在長期保障方面，上海市政府正在研究“機構式資助”的可能性，為高研院的發展提供相對穩定的支持；我們同時也積極融入國家實驗室，努力成為國家實驗室的主力軍之一；另外，我們將通過調動“泛浙大”力量，獲取社會各方資源的支持，例如以黃崢校友為代表的資本力量，幫助我們成立了“浙江大學上海高等研究院繁星科學基金”；此外，我們也通過和高新技術企業開展多方合作，實現雙贏，目前已經與百度、壁仞科技、藥明康德、海康威視等共同成立了聯合創新中心與聯合實驗室。我們希望，在多方資源的促進下，高研院能實現使命，做出應有的貢獻。
澎湃新聞：作為研究人員，您想和學生分享哪些經驗？
周如鴻：個人認為誌存高遠對年輕學子非常重要。盡量找到自己真正感興趣的科學方向，並努力去解決一個大的科學問題。我前面說過，即使不能一次性完全解決這個大的科學問題，但也可以嘗試去解決這一大問題的30%，甚至10%。
責任編輯：李躍群
校對：欒夢