野史曾記載：萬歷三十年（1602），在河南省開封府祥符縣的史家，夫人尹氏夢見了文天祥，第二天她就懷上了史可法，同年十一月初史可法出生。這夢境的傳說大抵是後人為了宣揚史可法之後像文天祥那樣殉國而有意杜撰的。
史家也算官宦世家，祖上曾因功勛得錦衣百戶，並且可以世襲，祖父史應元也曾官至黃平州知州。因此可以知道史可法的家境倒也不錯，再加上其從小知書達理，以孝聞名鄉裏，父母自然給予厚望。
史可法有一次在京城附近的古寺中研學，因為太累趴在桌子上睡著了，廂房的門也沒有關。恰巧，時任學政的左光鬥路過此地，左光鬥看完了史可法寫的書卷，心裏對這個素未相識的少年有幾分贊賞，左光鬥為此還脫下了自己的外衣給史可法披上，貼心地替他關好了門。後來在機緣巧合下，左光鬥又再次見到了史可法，當即選擇收他為徒。據史載，史可法是左光鬥最喜歡的弟子之一，並將史可法視為了自己的繼承人。
左光鬥為人正直，敢於直諫，加上能力出色，到了天啟三年（1623），左光鬥已經多次擢升，做了大理寺左寺丞。可惜好景不長，天啟四年（1624），宦官魏忠賢的權勢已然一手遮天，朝中雖有忠臣賢士上書彈劾，但因明熹宗朱由校的昏庸無能、沈緬聲色犬馬不問政事，加上十分寵幸魏忠賢，最後都不了了之。左光鬥秉公直言，準備聯合其他大臣共同上書彈劾魏忠賢，稱魏忠賢有三十二條大罪，按律當斬。但事情被叛徒告密，魏忠賢提前幾天就把他們一眾大臣全部免職，關入詔獄。既是小人，那必定是錙銖必較，魏忠賢矯旨命人每五天就拷打左光鬥一次。史可法曾買通守衛進去看左光鬥，《左忠毅公逸事》中記載：“左公……席地倚墻而坐，面額焦爛不可辨，左膝以下筋骨盡脫矣。史前跪抱公膝而嗚咽。”左光鬥聽見愛徒史可法的哭聲，心中感動萬分，但仍擔心史可法受到自己的牽連，於是強忍悲痛罵走了史可法。到了第二年七月，左光鬥在獄中咽氣，一代忠臣享年五十一歲。
有這樣忠肝義膽、頑強不屈的老師，作為學生的史可法自然“得其真傳”。到了天啟七年（1627）明朝第十六位皇帝，也是最後一位皇帝，明思宗朱由檢即位，明思宗看著昏暗的朝廷、起義不斷的戰事，痛心疾首，於是開始了政治改革和鏟除閹黨佞臣。同年十一月，魏忠賢倒臺，朝廷平反了許多冤獄，並且重新啟用了天啟年間許多被罷黜、流放的官員。
崇禎元年（1628），史可法出任西安府推官。崇禎八年（1635），史可法右遷為右參議，正式開始負責鎮壓一些地方的農民起義。但由於朝綱不穩、政策多變，導致農民起義愈演愈烈，加上北方滿人的騷擾，明朝的局勢日益嚴峻。明思宗又求治心切，急功近利，濫殺朝臣現象日趨嚴重，明朝的敗亡形勢也已經到了不可挽回的地步。
到了崇禎十七年（1644），農民起義的領袖李自成攻打北京，史可法收到消息以後，連忙帶兵進京勤王，但才到浦口，就已傳來李自成攻陷北京，明思宗登上煤山自縊而亡的消息。《南疆逸史》書：“及聞北都陷、莊烈帝崩，可法北向慟哭，以首觸柱，血流至踵。”
北京城陷落以後，大明王朝在中國北方的統治幾乎崩潰殆盡。但南方還有些許勢力，於是不少大臣想要擁立明神宗的孫子福王朱由崧為帝，試圖重振士氣，收回北方失地。但史可法認為福王有七個特別大的缺點：貪、淫、酗酒、不孝、虐待下屬、不讀書、幹預官吏。並且史可法以及東林黨認為有更加合適的皇帝人選，潞王朱常淓，其人賢良有禮且聰穎，是為帝的不二人選。
總有人想著發國難財，一眾野心勃勃的軍閥見有“定策擁立”的功勛可搶，早就私下做了交易，鳳陽總督馬士英聯合了崇禎年間以附逆罪被去職的阮大鋮等人直接發兵將福王朱由崧送到了史可法所在的儀征。史可法以及背後的東林黨即使有著太子生死不明以及福王“在藩不忠不孝，恐難主天下” 的理由，也無力挽回福王登基的事實。崇禎十七年（1644），福王朱由崧在南京即位明安宗，國號依舊為明，史稱南明。弘光元年（1645），史可法入朝辭別皇帝，被南明朝廷加封為太子太保，改任兵部尚書、武英殿大學士。
此時的南明面臨著清朝和闖王李自成兩方面的重壓，史可法提出了“聯虜平寇”的策略，即先和清朝共同剿滅流寇李自成，然後在聯合北方部分留守的勢力與清朝進行對抗。史可法的想法很美好，但是南明朝中已經四分五裂，黨爭愈演愈烈，官員們只顧勾心鬥角、爭權奪利，加之明安宗本就無能，不過是個提線木偶，所以一切地謀略都只能是想想作罷。
弘光元年（1645），清兵進攻史可法所在的揚州，城中士民聽說以後，砸壞城門、外出逃命。史可法決定堅守，他還希望周圍的將領能夠前來援救，但連發數封求援信，不是無人理會，就是已經投降。此時清朝也遞來了投降的橄欖枝，但史可法嚴詞拒絕，並且於同年四月寫下四封遺書。二十四日，揚州城陷落，清軍以揚州城誓死抵抗為由，開始報復性地屠城，延續整整十天，死亡超過了八十萬人，滿地屍首、血流成河。
史可法也在守城的戰鬥中壯烈犧牲，終年45歲，一代民族英雄、抗清名將就此隕落。南明朝廷贈謚號為“忠靖”，到了清乾隆三十七年（1772），清廷又贈史可法謚號“忠正”。
乾隆皇帝在《欽定勝朝殉節諸臣錄》對史可法的評價：“至若史可法之支撐殘局、力矢孤忠，終蹈一死以殉；又如劉宗周、黃道周等之立朝謇諤、抵觸僉壬，及遭際時艱，臨危授命：均足稱一代完人，為褒揚所當及。”