澎湃新聞首席記者 賀梨萍
“近十年來，越來越多的證據表明，微生物群的組成隨著年齡的增長而變化。”8月8日，愛爾蘭科克大學解剖與神經科學學院教授兼系主任、APC微生物組研究所首席研究員John F. Cryan在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時如是表示。
Cryan目前的研究重點為理解大腦、腸道和微生物組之間的相互作用，以及它們在生命周期的關鍵時間窗口中對壓力、精神和免疫相關疾病的作用。他以科克大學此前的研究舉例道，早在2012年，科克大學的研究人員在頂級學術期刊《自然》(Nature)上發表的一項研究表明，微生物群落的多樣性與包括虛弱在內的多種健康指標有關。
北京時間8月9日晚間，Cryan等人在《自然-衰老》（Nature Aging）在線發表了一項研究，題為“Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits”。他們將年輕小鼠的腸道菌群移植給老年小鼠，結果發現了年齡相關的微生物群、免疫、海馬神經發生、海馬代謝組學和轉錄組以及行為之間的差異。
這些結果顯示，這樣的移植能抵消老年小鼠大腦中與衰老相關的特定改變。Cryan等人認為，這項研究提供了一種可能性，即來自年輕個體的微生物群可能對老齡宿主產生有益的影響。
Cryan是這篇論文的通訊作者。他對澎湃新聞記者表示，“我們最終證明了此前的一些認知，也就是微生物群對老年大腦的健康很重要，並且可能被用於促進健康的大腦衰老。”
左二為John F. Cryan，其余三位系論文的共同第一作者Thomaz Bastiaanssen、Marcus Boehme 、Katherine Guzzetta（從左至右）。
腸道菌群和大腦衰老之間有無因果關系？
腸道菌群，是寄居在人體腸道內微生物群落的總稱，它是近年來微生物學、醫學、基因學等領域最引人關註的研究焦點之一。科學界將腸道菌群視作“另一個你”，其數量比人的細胞還要多。
眾所周知，衰老會引發代謝和免疫改變，導致大腦功能和行為紊亂，包括海馬相關的認知行為障礙。然而，值得註意的是，腸道微生物群改變也被認為可能影響宿主大腦的衰老，增加神經退行性疾病風險。
Cryan等人在論文中提到，此前有動物模型顯示了腸道菌群在腸道衰老標誌物形成方面的特殊作用。此外，與老年人相關的微生物群對年輕宿主的影響也包括宿主免疫、神經發生和認知的改變。也有研究曾證明，將微生物群從非洲鳉魚幼魚轉移到中年魚可以提高其壽命和運動行為。
就在近日，日本慶應義塾大學醫學部等團隊一項發表於《自然》的研究發現，100歲以上的人會富集一組獨特的腸道菌群，產生獨特的膽汁酸，可能可以通過抑制腸道病原體生長而促進長壽。
日本的研究團隊提出，相比百歲以下的老年人，百歲人瑞對於年齡相關的慢性病和感染較不易感。人們認為百歲老人的腸道細菌組成可能與極致的長壽有關，但其機制未明。他們的這項研究則比較了日本的百歲老人、年長個體和年輕人，提出了控制膽汁酸庫可能具有健康益處。
然而，能否效仿上述的非洲鳉魚，直接將來自年輕捐獻者的微生物群移植給哺乳動物？類似的手段是否能恢復哺乳動物衰老相關的損傷？針對這一問題，科學界目前仍處於認知空白。
“2017年，我的團隊發現，老年小鼠的微生物群、免疫系統和行為都發生了變化。2019年，我們又向前邁進了一步，證明富含益生元菊粉的以微生物為目標的飲食可以減輕中年大腦衰老的影響。”Cryan表示，但是目前我們並不清楚微生物群本身和延緩大腦衰老與否之間的因果關系，而這正是我們最新研究的重點所在。
年輕小鼠糞菌移植帶來哪些改變？
為了確定年輕小鼠的糞便微生物群移植（FMT）是否能改善衰老引起的神經認知和免疫損傷，Cryan率領的研究團隊收集了3-4個月的年輕小鼠的糞便微生物群。
他們將其移植給老齡小鼠(“老年yFMT”，19-20個月)；另一組老齡小鼠則接受來自老齡小鼠(“老年oFMT”，19-20個月)的糞便微生物群作為對照。為了進行年齡相關的比較，研究團隊還讓年幼小鼠移植了相同的yFMT混合物（年輕yFMT）。
研究團隊首先使用16S rRNA擴增子測序分析了年輕小鼠和老年小鼠的基線糞便微生物群。在移植4周後，他們重新評估了其組成和多樣性，以檢查糞便微生物群的移植和定殖動態。隨後，他們使用Piphillin框架從KEGG同源物(KOs)的角度推斷微生物組的功能性。在功能上，他們發現9個腸腦功能模塊(GBMs)在糞便微生物群移植後發生了顯著變化。
值得註意的是，他們發現，年輕小鼠的糞便微生物群移植給老齡小鼠後，短鏈脂肪酸代謝存在差異，而短鏈脂肪酸參與調節免疫細胞功能、腸腦通信和衰老。
另外，腸道菌群是宿主免疫的關鍵調節器，尤其是在衰老過程中。免疫系統則影響著海馬體相關的認知行為。因此，研究團隊指出，免疫系統可能是腸道菌群變化和衰老對大腦潛在影響之間的重要聯系。
Cryan等人通過對腸系膜淋巴結(MLNs)和循環中的先天免疫和適應性免疫進行表征後發現，年輕小鼠的糞便微生物群移植給老齡小鼠後，可能選擇性調節外周免疫。在老齡小鼠中，MLN免疫譜對糞便微生物群移植誘導的變化特別敏感。
鑒於腸道微生物群、神經炎癥過程和大腦可塑性之間的關系，研究團隊還描述了認知至關重要的大腦區域，即海馬體中的小膠質細胞。小膠質細胞在調節認知的細胞方面、支持神經可塑性和對包括細胞因子在內的各種信號作出反應方面是必不可少的。研究數據強調，糞便微生物群移植能夠恢復與小膠質細胞激活中與年齡相關的明顯改變，這是認知衰退的標誌。
研究還提到，小膠質細胞還調節海馬神經發生。海馬神經發生是學習和記憶的關鍵過程，但在衰老過程中受到阻礙。腸道微生物群可以改變海馬神經發生，可能導致年齡相關的神經認知障礙。這項研究證實了老年小鼠新生海馬神經元數量的下降。然而，這項研究中的移植並沒有逆轉這種下降。
研究團隊還通過試驗證明，年輕小鼠的糞便微生物群移植給老齡小鼠後，重塑了老齡小鼠的微生物組，從而恢復了衰老海馬代謝組的某些方面，谷氨酰胺則是一個潛在的驅動因素。
Cryan等人還通過Morris水迷宮試驗發現，與現有文獻一致，衰老與學習障礙相關，小鼠進入目標象限所需要的時間也增加。但值得註意的是，在接受年輕小鼠糞便微生物群移植的老年小鼠中，這種效應減弱，表明這種移植可能改善了與年齡有關的長期空間記憶損傷。此外，他們還發現接受移植的老年小鼠在學習過程中還恢復了年齡相關的損傷。研究還采用Y迷宮和新物體識別(NOR)測試對短時工作記憶和短時識別記憶進行了評估。
總體而言，在一系列關於學習、記憶和焦慮的認知測試中，研究認為，年輕小鼠的糞菌移植改善了老年小鼠的行為。
未來研究：靶向微生物組的幹預措施
對於這項研究的主要結論，Cryan認為，使用基於迷宮的行為任務，他們展示了從年輕小鼠到老年小鼠的糞便微生物群移植會使老年小鼠更快地找到隱藏的平臺，並識別平臺屬於哪個象限。
此外，他們能夠證明衰老對外周免疫有特定的影響，其中一些影響通過移植年輕小鼠的微生物群得到了逆轉。而利用免疫細胞化學，我們還計算了大腦免疫細胞小膠質細胞的大小，發現接受糞菌移植老年小鼠的免疫細胞與年輕小鼠的免疫細胞相似。
最值得註意的是，Cryan強調，“我們發現，移植後大腦中與學習和記憶有關的區域(海馬體)中的化學物質(代謝組)更像年輕小鼠。”
研究團隊在論文中表示，未來的研究應該進一步闡明具體的腸道微生物如何驅動這些變化、使衰老的大腦恢復活力的直接機制基礎。他們認為，這項研究提供了基礎證據，表明腸道微生物群應被視為治療衰老相關海馬相關功能下降方面的潛在治療靶點。
Cryan強調，“我們最終證明了我們此前的認知，即微生物群對老年大腦的健康很重要，並且可能被用於促進健康的大腦衰老。”
值得一提的是，Cryan認為，在此類課題的相關研究中，研究人員需要解決兩大主要問題。“第一，到底是什麼機制在起作用？第二，我們能否將這種解釋應用於人類？”
他解釋道，小鼠的基因、飲食和微生物組都非常明確，研究人員是在非常可控的情況下進行研究，“這與研究人類非常不同，需要謹慎。”
Cryan最後表示，我們不要過度解讀這項研究中的發現，“我們不提倡那些想恢復大腦活力的人去嘗試糞菌移植。”他警告說，研究還處於早期階段，要想知道這些發現如何轉化到為人類所用，還需要做更多的工作。
但他同時指出，這些研究指向未來，包括其在內的科學家們可以聚焦於靶向微生物組的幹預措施，通過促進優化腸道健康和免疫力來保持大腦的年輕和健康。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-021-00093-9%20%20%20
責任編輯：李躍群
校對：張艷