圖源：ANDREW CUTRARO/REDUX
導讀
今天故事的主角是一個科學家，他記憶力超群，卻總是記不住自己郵箱的密碼；他不擅長寫作，但一生寫出了無數文章，還成為了一個專欄作家；他1963年的時候提出了一個設想，然後經過11年的研究，於1974年發表了一篇只有他一個人署名的文章，迄今為止引用超過了12965次；他的實驗室走出了5個諾貝爾獎獲得者。這個人是誰？在他的一生中，他都做出了怎樣的選擇？
撰文 | 朱明（UCSD） 董夢秋（北京生命科學研究所）
編輯 | 萬朵
他就是Sydney Brenner，1927年出生於南非傑米斯頓（Germiston）。他去世於2019年4月5日（恰好是中國的清明節），享年92歲（點擊鏈接查看相關文章）。
01 報紙桌布Sydney Brenner的父母都是猶太裔移民，母親來自拉脫維亞，父親來自立陶宛，為躲避戰亂而移民南非。父親是一名鞋匠，不識字，但是語言天賦超高，會說英語，俄語，荷蘭語，意第緒語和祖魯語。
Sydney Brenner小時候經常到街角的一個鄰居家玩。鄰居也是窮人，拿報紙當桌布用，順便教Sydney Brenner讀桌布。父親鞋店的一名老主顧看到4歲的Sydney Brenner能讀報紙，甚是驚詫。恰巧這名老主顧是當地一家學前班的負責人，得知Sydney Brenner父親無力支付兒子的學費，就破格免費錄取了Sydney Brenner。於是，Sydney Brenner5歲那年順利進入學前班學習，之後又連跳三級，用兩年時間讀完了小學[1]。
圖1. Sydney Brenner年輕時的照片（圖為《My life in science》的封面）
02 借書不還雖然Sydney Brenner有超常的學習能力，但他在中學階段並沒有被視為最優秀的學生。這是因為Sydney Brenner自有主張，他很快意識到中學化學、物理等課程所教的東西僅僅為了應付考試。他拒絕這種死記硬背的教育方式，於是開啟了自學之路。
由於家庭條件有限，沒有什麼書可讀， Sydney Brenner就經常光顧圖書館，博覽群書。有兩本書對幼年的Sydney Brenner影響深遠。一本是“The Young Chemist”，書中介紹了做化學實驗的詳細步驟，Sydney Brenner照方抓藥，10歲那年就在自家的車庫裏做起了化學實驗——提取花瓣和樹葉中的色素，發現加酸加堿，花容變色。
另外一本是“The Science of Life”，正是這本書將Sydney Brenner領進了生物學的世界。Sydney Brenner非常喜歡這本書，但又買不起。這個從來不缺點子的調皮小子靈機一動對圖書館謊稱書丟了，還得意洋洋地給人支招，說買不起書就付罰金。（請看到此文的圖書館館長們繼續扶持少年科學家成長，不要提高罰金哈）
03 不務正業的醫學生由於成績突出，Sydney Brenner得以跳過高中直接升入大學，於1942年進入約翰內斯堡威特沃特斯蘭德大學（University of the Witwatersrand in Johannesburg）攻讀內科學士學位（這是當時唯一一個提供獎學金的專業），那年他才14歲，比他的同班同學小3-4歲。
內科系的大學課程總計6年，畢業後將成為一名註冊醫師。如果一切順利，Sydney Brenner將於20歲那年畢業，而當時成為一名註冊醫師的最小年齡是21歲。因此，學校同意Sydney Brenner可以利用多出來的這一年去攻讀一個解剖和生理學的學士學位，而後再返回內科系繼續完成剩余的課程。
正是這一年的學習讓Sydney Brenner意識到，他對細胞生理學更感興趣，因此他決定再多花兩年的時間繼續學習細胞生理學，並最終獲得一個碩士學位。這可以說是Sydney Brenner人生中第一個重要的選擇，在醫生和科學家之間，他毫不猶豫地選擇了自己更感興趣的科學研究。他的碩士畢業論文是研究象鼩的染色體，並於1949年發表在Nature雜誌上[2]，那年他才23歲。
多年後有記者采訪Sydney Brenner，問他為什麼選擇做科學研究？Sydney Brenner答：不為錢，不為名，為了知識。他對知識有一種貪婪的欲望，他想做一個章魚型的科學家：觸手無處不在，無所不知[3]。當他發現書本上的知識已經不足以滿足他的欲望的時候，便決定要自己進行科學研究去發現新的知識。
當他返回內科系完成內科學位的時候，面臨著一門畢業考試，要求考生聞一個病人呼出的氣體中是否含有丙酮，從而診斷這個人是否患有糖尿病。Sydney Brenner仔細聞了那個病人呼出的氣體之後，準確無誤地判斷出了這個病人用的是哪種牙膏！此次誤診導致他不得不延期半年畢業。
04 DNA大電影1952年Sydney Brenner拿到一份獎學金並遠赴英國牛津大學繼續深造，師從Cyril Norman Hinshelwood爵士（1956年諾貝爾化學獎得主）研究細菌如何抵抗噬菌體。
1953年4月，Sydney Brenner和朋友一起前往劍橋大學參觀Francis Crick和Jim Watson破解的DNA雙螺旋結構。當Sydney Brenner第一眼看見DNA雙螺旋的模型時，他非常興奮，並敏銳地意識到其中必定蘊含著一種遺傳密碼可以用來編碼蛋白質，也就是後來大家熟知的密碼子。
DNA雙螺旋結構被破解之後不久，有人提出要把這個故事拍成電影，於是就有制片人來采訪Sydney Brenner尋求建議。在了解了整個故事之後，制片人面露難色地說：這個電影就是一群人坐在一起，在紙上寫寫畫畫，這裏面沒有場面激烈的動作戲，觀眾根本不感興趣啊。這在Sydney Brenner面前根本就不是問題，他早就構思好了一個劇本，把整個故事包裝成了一個典型的美國西部片，所有科學家親自出演[4]。劇情是這樣的——
在美國西部的一個小鎮上，大家都在尋找一個叫DNA的礦。Francis Crick飾演一個擅長玩撲克牌的賭博高手，在小鎮上贏了很多錢。Jim Watson飾演美國東部銀行家們派來尋找DNA礦的勘探員。Francis Crick教Jim Watson玩撲克遊戲，兩人相識，並一起繪制地圖，最終依靠這張地圖找到了DNA礦。消息一出，世界為之瘋狂，大批的人瘋搶來這個西部小鎮的火車票，爭著搶著來這個DNA礦淘金，電影到此結束。
這部電影最終由BBC拍攝完成，但他們並沒有采用Sydney Brenner的劇本，實在可惜啊！
1954年12月，Sydney Brenner打定主意要在噬菌體中利用遺傳學的手段研究基因是如何編碼蛋白質的。這是Sydney Brenner人生中第二個決定性的選擇，他敏銳地意識到，DNA雙螺旋結構的破解打開了一片廣闊的未知研究領域，於是決定投身其中（後來發展成為現在的分子遺傳學）。在回南非的路上，他順道去了一趟英國，跟Francis Crick談得特別投機，兩人共同討論有沒有可能兩個不同的密碼子會編碼同一個氨基酸。
05 發現mRNA由於Sydney Brenner的出色工作，他不斷收到來自美國和英國的工作邀請。他最終決定加入英國Medical Research Council（MRC）的卡文迪許實驗室，和Francis Crick一起研究基因是如何編碼蛋白質的。
1956年底他再次來到英國，和1952年到牛津大學讀博士不同的是，他這次帶來了3個孩子，還獲得了一份為期3年，年薪1千英鎊的工作合同。在MRC，他跟Francis Crick共用一個辦公室長達20年，兩人是鐵哥們，好搭檔（圖2）。
圖2. 1986年，Sydney Brenner和Francis Crick在英國Medical Research Council（MRC）實驗室（圖源：simonsfoundation.org）
1960年，Sydney Brenner和Francois Jacob（發現操縱子的法國生物學家）來到了Matthew Meselson（發現 DNA半保守復制的美國生物學家，擅長同位素標記）在加州理工大學的實驗室，設計了一個實驗來驗證他們對於mRNA的猜想，即蛋白質翻譯的時候會有一種不穩定的RNA（稱之為信使RNA，即Messenger RNA，簡稱mRNA）結合在核糖體上，指導蛋白質的合成。
他們用放射性同位素15N和13C來標記細菌的核糖體，同時用32P來標記噬菌體的mRNA，然後利用噬菌體侵染細菌。如果他們的猜想是正確的，那麼噬菌體的mRNA就會結合在細菌的核糖體上，通過提取細菌核糖體並檢測其中的32P的含量，即可判斷出該核糖體中是否含有噬菌體的mRNA。
說起來容易做起來難，這個實驗進行得並不順利，因為核糖體在實驗操作過程中極易分解，造成他們的實驗一次次失敗。垂頭喪氣的幾個人來到加州的海灘上休息，他們都覺得這個實驗不可能在短期內完成，可能還需要好幾年的時間來優化實驗條件。
然而Sydney Brenner突然靈光一閃，想到了問題的關鍵：核糖體不穩定是由於鎂離子的濃度太低造成的。他們立馬返回實驗室提高了鎂離子的濃度，重新開始新一輪的實驗。由於經費有限，這次實驗是他們最後的機會了。Francois Jacob太過緊張，把放射性同位素加到了水浴鍋裏。所幸這個小插曲沒有影響實驗的完成，最後的實驗結果完美證實了他們的猜想，這是mRNA首次被發現[5]。
06 發現遺傳密碼1961年是Sydney Brenner學術生涯的頂峰之一，這一年他做出了兩個重量級的發現，一個是發現了mRNA，另外一個就是發現了遺傳密碼。當時的科學界普遍猜想密碼子應該是由3個核苷酸組成，但為什麼是3個，而不是1個或者2個，卻一直沒有實驗數據來證明。
Sydney Brenner和Francis Crick就設計了一個實驗，他們用化學試劑proflavine對噬菌體的基因組進行突變（添加或者刪除核苷酸）。而後發現每當添加或刪除3個核苷酸的時候，這個突變的基因就能夠翻譯出蛋白質；而如果是添加或刪除1個或2個核苷酸的時候，則不能生成任何蛋白質。這個實驗結果巧妙地證明了密碼子是由3個核苷酸組成的[6]。
下一步就需要破解密碼子，也就是要弄清楚哪三個核苷酸編碼了哪個氨基酸。Sydney Brenner依然堅持用遺傳學的手段來研究這個問題，但是生物化學家們卻搶得了先機破解了其中大多數密碼子。Sydney Brenner沒有放棄，他用遺傳學的手段破解了終止密碼子。
在這之後Sydney Brenner意識到分子生物學中關於DNA和蛋白質的最核心的問題已經被解決了，或者是將會在不久的將來被解決掉。因此他又一次面臨了方向選擇，這次他果斷放棄了對遺傳密碼的研究，轉而研究基因是如何控制細胞發育的。
07 線蟲之父Sydney Brenner認為生物學的問題歸根結底是生物進化的問題，而進化其實是從改變基因開始的，所以遺傳學是研究進化問題的最合適也最理想的手段。
Sydney Brenner的計劃是將一種生物的神經系統中每個細胞之間的連接都清晰地繪制出來，而後在基因組上制造突變，再通過分析這些突變體神經系統中的細胞連接有什麼異常，從而總結出某個基因在某個神經細胞中控制了神經系統的發育過程，終極目標是搞清楚大腦如何運轉並控制行為。
為了找到這個比噬菌體更加復雜，但是同時又要足夠簡單，以便於研究的多細胞生物，他培養了各種稀奇古怪的物種，包括新月柄桿菌、傘藻、輪蟲、粘菌等等。但是它們都不能令Sydney Brenner滿意。
之後Sydney Brenner受到了豬蛔蟲研究的啟發，開始探索線蟲。為了挑選最完美的線蟲，他讓所有出差的同事都在回來路上去機場旁邊挖點土帶回實驗室，然後從中分離線蟲。Sydney Brenner一共收集了60多種線蟲，經過幾輪嚴格的“體檢”，最終秀麗隱桿線蟲（C. elegans） 脫穎而出（圖3）。
圖3. 成年秀麗隱桿線蟲的解剖圖（圖源：WormAtlas）
找到了夢寐以求的生物之後，Sydney Brenner組織了一支特殊的隊伍來開啟線蟲計劃（C. elegans project）。這支隊伍中，大家背景各異，並不全是生物學家。
John Sulston，有機化學家，研制出一種特定的溶液將線蟲長期保存在零下80度，隨時可以復蘇。Robert Horvitz，數學家，和John Sulston一起探明了線蟲完整的細胞譜系[7]。他們倆和Sydney Brenner分享了2002年的諾貝爾生理和醫學獎（圖4）。這支隊伍做出的多項裏程碑式的研究成果，使線蟲成為了為數不多的模式生物之一，Sydney Brenner也得到了一個外號“線蟲之父”。
圖4. Sydney Brenner，Robert Horvitz和John Sulston分享2002年的諾貝爾生理和醫學獎。（圖源：nobelprize.org）
1974年，Sydney Brenner發表了一篇只有他一個署名作者的文章[8]，報道了他利用線蟲做的第一個遺傳學篩選，這篇文章迄今為止已被引用12965次。也正是這篇文章開啟了偉大的線蟲時代，目前全世界有數以千計的科學家使用C. elegans作為模式生物研究各種各樣的科學問題，包括壽命，免疫，發育等等。
1999年線蟲的全基因組測序完成，線蟲大約有2萬個基因，其中1/3在人類中都能找到保守的同源基因，這為以後的研究提供了極大的便利。
70年代中期，Sydney Brenner選擇離開蓬勃發展的線蟲領域，轉而“去玩新的遊戲 （to play another game）”。 縱觀其科研生涯，他獨愛“玩開局（play the opening game）”。
線蟲之後有什麼好玩呢？就是測人類基因組嘍〜 對於Sydney Brenner，只有這樣的大事兒難事兒才夠有趣。不過他也花了好長時間才找準目標。
08 退休清單1977年Sydney Brenner做了一個他自稱十分後悔的決定——擔任MRC Laboratory of Molecular Biology的主任。他的首要任務就是解決科研經費的問題，而他也很快意識到這個行政工作比做科研要難多了。
1986年他辭去了這個行政職務，轉回科研崗位。那時候他是人類基因組計劃的一個堅定支持者，但他發現相對於線蟲而言，人類的基因組太大，太復雜。當時的DNA測序都是手動完成的，一個訓練有素的研究員一天最多也就只能完成幾百個堿基的測序工作，可想而知以這種技術要完成對人類基因組的測序幾乎是不可能的。所以他開動腦筋，找到了河豚，河豚的基因組更緊湊，更容易實現全基因組的測序。
1992年他從MRC退休。很多人都會在退休之後準備一個清單，其中列舉了要去旅遊的地方，要讀的書，要培養的愛好等。Sydney Brenner則說：“扔掉那個清單！”因為所有的人都知道你退休了，所以會有更多的人來找你，邀請你加入某個協會，參與雜誌的編輯工作，組織會議等等，以至於退休之後甚至會變得更忙[9]。
退休之後的Sydney Brenner活躍在世界各地，扶持年輕人，推動科學研究。他還在新加坡建立了一個研究中心叫Biopolis，意思是生物醫學研究首府（biomedical research metropolis）。
09 Syd叔叔1994年，Sydney Brenner開始給Current Biology雜誌寫一個名叫“Loose ends”的專欄，後來這個專欄從每期壓軸的位置竄到開頭，於是被Sydney Brenner 改稱“False start”。專欄每個月一篇，直到2000年為止。
在這個專欄裏，Sydney Brenner針砭時弊，嬉笑怒罵，皆成文章。他原以為自己會因此收到很多讀者的抱怨或者抗議，但出乎意料的是，大家都很喜歡看，尤其是他寫給Willie的信[10]。
Willie是Sydney Brenner虛構出來的一個外甥。Sydney Brenner給他寫了很多封信，提供了很多建議，伴隨Willie從研究生一路成長到系主任。信的落款是“Syd叔叔”（圖5），這也成了他除了“線蟲之父”之外的一個新外號。
圖5. Syd叔叔寫給Willie外甥的信。（圖片修改自Sydney Brenner 1994年為Current Biology雜誌撰寫的一篇專欄[10]。）
借用這個專欄，Sydney Brenner講述了很多他的奇思妙想，這裏給大家舉個例子。
Sydney解夢[11]：有人問，魚會睡覺嗎？為了回答這個問題，Sydney Brenner構思了一套理論來解釋“夢是什麼”。他的理論是，做夢是一個“倒帶”的過程。做夢的時候，眼睛是閉上的，所以外界的信息來源被切斷了，這樣就可以不受幹擾地來“倒帶”白天學到的東西，這些東西會在大腦中迅速移動，無用的東西會被刪掉，有用的東西則會被保留下來。
這個理論可以很好地解釋為什麼有些學術報告是那麼令人昏昏欲睡！同時它也可以用來回答魚是否會睡覺的問題，Sydney Brenner的答案是魚很大可能不需要睡覺，頂多也就是小憩一下就好，因為魚不需要去聽學術報告！
同時，Syd叔叔還總結出了他獨特的叢林寫作法[12]。Sydney Brenner年幼的時候經常可以毫不費力地完成一篇作文。但當他開始寫科研論文的時候，卻發現寫作對他來說變得異常困難，起初他覺得是科研論文的“八股文格式”限制了他的創造力。有一段時間，他甚至還刻意挑選了最喜歡的紙和筆，但這些都無濟於事。
後來他才意識到，關鍵問題是他的腦子裏裝的想法越來越多，變得像個熱帶雨林一樣錯綜復雜，要找到一條清晰的路徑穿過叢林變得異常困難。於是他練習先在自己的腦子裏把要寫的東西理清楚，找到那條穿過叢林的路徑，後面的文章就如同水銀瀉地一般容易，幾乎可以一氣呵成。這大概就是唐詩中“曲徑通幽處，禪房花木深”所描繪的意境吧。
年少有為不簡單
揭秘基因雙螺旋
開創線蟲新天地
獨領風騷三十年
退休之後寫專欄
風趣幽默又健談
Syd叔叔駕鶴去
獨留諾獎在天邊
參考文獻：
[1] Wolpert, L. & Brenner, S. My life in science. (2001).
[2] Brenner, S. Multipolar Meiosis in Elephantulus. Nature 164, 495–496 (1949).
[3] Brenner, S. Loose ends The seven deadly curs ’ d sins . . . Avarice. Curr. Biol. 7, 394 (1997).
[4] Brenner, S. Loose ends How the quest was won. Curr. Biol. 7, 596 (1997).
[5] Brenner, S., Jacob, F. & Meselson, M. An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature 190, 576–581 (1961).
[6] Francis, C., Barnett, L., Brenner, S. & Watts-tobin, R. general nature of the genetic code for proteins. Nature 192, 1227–1232 (1961).
[7] Sulston, J. & Horvitz, R. Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 56, 110–156 (1977).
[8] Brenner, S. The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics 77, 71–94 (1974).
[9] Brenner, S. All the world ’ s a lab ... last scene of all. Curr. Biol. 5, 1995 (1995).
[10] Brenner, S. All the world’s a lab...at first, the graduate student. Curr. Biol. 4, (1994).
[11] Brenner, S. False starts To sleep , perchance to dream. Curr. Biol. 8, 507 (1998).
[12] Brenner, S. False starts Remembrance of things past … Writing. Curr. Biol. 9, 579 (1999).