癢是一種感受，很多人以為來自皮膚，其實源於大腦。癢的定義，就是一種讓人很不舒服，因而產生強烈的抓撓的欲望。所謂一時手癢，一時技癢，皆形容控制不住自己。
撰文 | 陳宙峰（美國華盛頓大學教授）
01
痛苦的癢和快樂的搔癢
晚唐著名詩人杜牧這樣描述搔癢：“杜詩韓筆愁來讀，似倩麻姑癢處搔”。讀優美的文章，就如那美麗的仙女麻姑，用她那靈巧、纖長的手，為自己撓癢一般快樂。傳說中的仙女麻姑的手指細長如雞爪，又叫麻姑爪。據史書記載，“背大癢時，得此爪以爬背，當佳也”。
法國散文家蒙田也說“搔癢是輕而易舉就可以讓人感到最甜蜜的滿足之一”。確實，還有什麼能象撓癢這樣隨手而來、並且公開可以讓自己立刻滿足的好事呢？
可是，持續不可遏制的癢，又可以叫人癢不欲生，有時甚至比痛還難受，俗話說：“痛可忍，癢不可忍；苦可耐，酸不可耐。” 意大利詩人但丁在《神曲》“地獄篇”也說：在地獄裏懲罰偽造者的最好辦法就是讓他們從頭到腳都是斑斑的疥癬，奇癢無比，只能把指甲深深掐入肉中，但也無法止癢！（圖1）”
圖1：地獄裏為瘙癢而折磨得死去活來的偽造者們
法國大帝拿破侖，在很多肖像畫裏不尋常的經典姿勢，引起很多人的興趣。他的右手都是習慣性地插進外套裏，而左手則放在背後（圖2）。美國Temple大學的皮膚學Friedman教授考證後認為，拿破侖患有某種皮膚瘙癢病，也有說是疥瘡，皮膚幹燥脫皮發癢，所以他的手要放在胸前，方便抓癢。這也許就是著名的拿破侖之癢的由來。
圖2：拿破侖之癢？
02
癢覺存在的意義
我癢，我撓，故我在。癢是一種感受，這種感受，很多人以為來自皮膚，其實源於大腦。癢的定義，就是一種讓人很不舒服，因而產生強烈的抓撓的欲望。英文裏，ITCH，也指強烈的撓癢的欲望。所謂一時手癢，一時技癢，就是說控制不住自己。
那麼我們為什麼會癢？癢覺是什麼？為什麼有時會越撓越癢？這些都是不僅讓一般人，而且也讓科學家們感到困惑，可是卻很有意思的問題。
痛覺，觸覺和溫覺等，都是動物最基本的身體感覺，沒有這些感覺，我們無法生存。動物的皮膚，是身體所有器官中最大的，也是身體抵禦外來傷害的第一道屏障。各種感覺的存在，既是為了我們的身體直接感受環境和外面世界的精彩，也是為了保護我們的身體不受到外界環境的傷害。
有了痛覺和觸覺，為什麼我們還要有癢覺？從進化的角度，我們可以想象一下，遠古的先人，沒有衣服保護，生活在無處不在的充滿形形色色的害蟲和虱子的原始森林裏的場景。比如吸血的蚊子叮上了你，你不感到痛，不感到熱，不感到冷，更不覺得觸碰到什麼東西，那麼就需要一種別樣的感覺來提醒你：有外物侵犯了你的身體。這或許是癢覺存在的來源。
雖然當你感到癢時，蚊子已經飛走了，但起碼你知道哪裏有蚊子。所以，癢覺是一種特殊的提醒機制，保護機制。即使動物有厚厚的毛發，很多虱子蟲類會寄生其中，這時也要有癢覺來提醒。
既然癢覺對動物的生存非常重要，沒有手的動物如何撓癢呢？沒有手，大象可以用鼻子。狗可以靠著樹蹭。海獅可以貼著巖石。魚類，可以在水面上跳躍。對手伸不到的地方，可以用嘴來舔，甚至在地上打滾。總之，八仙過海，各顯神通，動物有自己的辦法，保證及時清除對皮膚有損害的寄生蟲等。
雖然癢是一個獨立的感覺，它和皮膚接收的痛覺，觸覺，壓覺和溫覺等有緊密的關系。撓癢就是一個刺激觸覺和壓覺的過程。觸覺激發到一定程度，就變成機械疼痛。冷可以抑制癢，熱可以使癢惡化。
03
癢和痛：兄弟還是情敵？
很多人以為癢痛不分家，把癢和痛歸為一類，認為癢不過是痛的輕微表現形式罷了。古籍《諸病源候論》裏，就論道“風瘙癢者，是體虛受風，風人腠理，與氣血相搏，而俱往來於皮膚之間。邪氣微，不能衝擊為痛，故但瘙癢也”。古人把癢解釋為一種在皮膚裏遊蕩，但是又不夠變成疼痛的氣。
一些臨床觀察也支持癢和痛的傳遞用同樣的神經回路的觀點，對慢性疼痛的病人，如果切斷神經上行環路中的一部分，比如脊髓丘腦束，病人會感到痛覺和癢覺同時消失了。可是，他們的觸覺卻完全正常。正所謂，不痛不癢。
雖然癢和痛有很多相似處，但它們卻是完全不同的感覺，產生相反的肢體反應。身體某個部位癢了，你會情不自禁地伸手撓它；受到外物傷害刺激感到疼痛了，你會條件反射性地做收縮回避。身體裏某個部位痛了，你不敢碰它。碰到痛處，你就跳腳。可是撓到癢處，那種快感，不可言喻。癢並痛苦著，撓並快樂著。
顯然，疼痛和瘙癢，是截然不同的感覺，人們很難混淆這兩種感覺。痛和癢，有你沒我，不能共存。皮膚損傷的地方，隱約有癢之時，就是皮肉康復之際。《黃帝內經》裏就說：“痛者陰也，癢者陽也”。一陰一陽， 癢和痛是對立統一的關系。
痛和癢的感覺信息，都是由大體相同的感覺神經通路傳輸的， 癢覺的感受器，存在於遍布於皮膚的神經末梢中。癢的信號，經外周背根神經節，傳到中樞脊髓，再由脊髓，最終傳到大腦。可是，一些能夠被致癢物激發的癢的感受器，也能傳遞痛的信息，比如遍布皮膚的組胺受體。
由此引發出一個很有意思的問題：神經細胞和回路是如何區別癢和痛的信息呢？我們神經系統裏有沒有專職傳遞癢覺的神經細胞呢？如果有，這些神經細胞之間是用何種“語言”，或叫神經遞質，來進行信息交換和傳遞的呢？
圖3：痛和癢的神經回路。法國哲學家笛卡爾設想的人體疼痛回路：人感受到火的痛刺激後，信息由脊髓傳遞到大腦 。一個關鍵問題是：癢也是用同樣的回路嗎？
04
癢基因和癢神經元的發現
一個多世紀來，科學家們一直在尋找真正的專門只傳遞癢信息的基因和神經，也一直為之爭論不休，很多科學家並不相信有特異的癢基因或神經細胞的存在。
2007年，這個問題終於有了令人意想不到的答案。我在美國聖路易華盛頓大學的實驗室，從2003年初開始，就致力於在小鼠脊髓裏尋找和痛覺有關的基因。我認為，在中樞脊髓裏，很有可能有傳遞痛的關鍵基因，如果找到這些基因，對了解痛覺的傳遞，有重要意義。
在眾多基因裏，我們發現一個叫胃腸道釋放素受體的基因（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）表達在對傳遞感覺信息很重要的地方（圖4）。起初，我們以為這是一個和痛有關的重要基因。可是，通過基因剔除GRPR後，小鼠對痛刺激的反應卻完全正常，說明GRPR與痛無關。這樣的結果，對於最初設想來說非常令人失望。所謂有心摘花花不開，幾年心血白費了。
圖4：上：小鼠用後肢撓癢 。下：小鼠脊髓裏專門傳遞癢信息的GRPR神經元 （藍色的表示GRPR）。
在失望中，我們不甘心就此宣告完全失敗，所以多加幾個實驗，看看能否撈稻草。沒有想到的是，把胃腸道釋放素或GRP註射到小鼠脊髓裏後，小鼠立刻全身抓起癢來！（圖4）GRP是一種很小的生物活性多肽，它結合到GRPR受體後，就可以激活GRPR來傳遞信息。因為我們知道GRP或GRPR和疼痛無關，這樣第一個專門傳遞“癢覺”的多肽和它的受體，終於意外地被發現了！這結果，真是令人激動，對我們最初專註痛覺研究來說，也算是無心插柳柳成蔭。從此，研究癢的基因成為一個全新的快速發展的熱門領域。
我們隨後發現，把表達GRPR的神經元在小鼠的脊髓裏殺死，不論我們在這些小鼠身上註射何種致癢物，小鼠都不抓癢。這說明，沒有GRPR神經元的小鼠，完全失去了感受癢覺的能力。更有意思也令人震驚的是，這些喪失癢覺的小鼠，對各種痛刺激的反應則完全正常。這些令人不可置信的發現，提示GRPR神經元就像一個傳輸癢信息的閘門，門關閉了，大腦就感受不到癢的信息，就不撓癢。
這些發現，第一次證明癢和痛是可以在分子和細胞水平上分開的。一旦發現了關鍵的癢特異性基因和神經元，一些長久以來令人困惑的問題就比較好回答了。對於癢的研究來說，這是踏破鐵鞋無覓處、得來全不費功夫，因為這不是投入癢的經費和人力研究出來的。
1970年，意大利羅馬大學的科學家V.Erspamer從歐洲鈴蟾皮膚中首次提取出來一種叫蛙皮素的含14個氨基酸的多肽。有意思的是，80年代初，科學家就已經觀察到，只要把蛙皮素或GRP註射到各種動物腦中或脊髓中，動物就會出現搔撓行為。當時，大家沒有把這種行為和癢覺聯系在一起。或許因為不知道動物搔撓行為代表什麼，也有人猜和疼痛有關。最後一次關於蛙皮素和受體功能的國際大會於1988年在羅馬召開後，這一領域的科學家，退休的退休，轉行的轉行，隨著這一領域的末落，漸漸地，大家就忘了這一現象。
蛙皮素在哺乳動物中的類似物，就是胃腸道釋放素或GRP，顧名思義，GRP在胃腸的分泌物中也很多。誰也沒想到，在哺乳動物的背根神經元和脊髓裏，GRP這個小小多肽，就是專職攜帶癢的信息的使者，真是幾番尋尋覓覓，卻是舊時相識！
現在我們可以這樣來解釋癢覺的發生：如果某種致癢物，接觸到皮膚後，就會引起一系列的炎癥反應，導致GRP從背根神經元中樞末端的快速釋放，激活其受體GRPR，這樣癢的信息就通過脊髓的癢神經元迅速地傳遞到了腦子裏。我們的大腦，就會發出相應的指示，我們的手就會按照指示去搔撓致癢物接觸到的身體部位以緩解癢的感覺。
雖然在脊髓裏，癢和痛的信息的傳遞可以分開，可是在神經通路的傳送中的某一段路，癢和痛還是有可能共用相同的通路。打個比方，如果交通擁擠的話，大家都過不去，速度就會很慢。這時如果讓汽車牌照單數的1，3，5行駛，而雙數牌照的2，4，6行駛，就可能解決擁擠問題。當癢的信息在傳遞時，痛的信息傳輸就會受到阻礙。這也可以解釋為什麼我們一般不會同時感受到癢和痛。
05
慢性癢：生命中不能承受之煎熬
急性癢撓撓就好了。可是慢性瘙癢卻給很多人的生活造成了極大的困撓：本已夜闌人靜，怎敵他，驀然癢起，越癢越搔越癢，無奈滿身紅腫堆積，點點斑斑，漫漫長夜，最難將息。
為慢性瘙癢所折磨的人，其實比例相當大。比如銀屑病，又稱“牛皮癬”，還有 “濕疹”等慢性過敏性皮膚病等，中國的患者有好幾百萬人。很多慢性癢，也是對身體健康亮出的紅燈。肝膽疾病，內分泌失調，代謝性疾病，慢性腎炎、尿毒癥和腎功能衰竭引起的瘙癢，剛開始皮膚上看不出來，其實是預示身體出了問題。這些體內的代謝失調，會不小心激活和開啟脊髓裏的癢通路，使得平時受到嚴格控制的癢信息傳遞，失去控制。這時，大量的癢信息，就會象泄洪般，源源不斷地通向大腦。很多病人，因為嚴重的瘙癢，甚至都會產生自殺的念頭。
除了少部分由組胺介導的過敏引起的急性癢外，慢性瘙癢用抗組胺治療是無效的。如果長期使用激素類外用藥物象膚輕松等，身體就會有很多不良反應，比如出現皮膚幹燥萎縮等副作用。
急性癢變成慢性瘙癢，是一個好事變壞事的過程，這個過程是如何轉換的？
我們的小鼠動物研究發現，慢性瘙癢時，癢的信號得到了放大：具體表現在GRP和GRPR癢特異的基因在癢覺通路裏的表達增加很多。在有慢性瘙癢的猴子和患濕疹的病人裏也觀察到了GRP和GRPR表達的增加。
這些發現，對臨床也有意義。由於現在還沒有什麼有效的治療慢性瘙癢的藥物，研發新型的有效的治療慢性瘙癢的藥物，就成了當務之急。將來如果能做出阻斷癢信號傳遞的藥物，比如如果能開發出針對GRP或GRPR的阻斷劑，治療慢性瘙癢或許就有了希望。
06
為什麼會越撓越癢呢？
雖然痛和癢通過不同的脊髓神經細胞進行傳遞，但是痛卻可以抑制癢。所以撓癢的目的就是引起疼痛，從而抑制癢信息的傳遞。通常急性癢時，輕微的抓撓引起的些微疼痛，就足以緩解癢的感覺。
可是在慢性瘙癢的情況下，搔撓雖然可以短暫止癢，但很快反而更癢，而越癢，就需要更使勁地搔撓。我還清楚記得自己七，八歲時，得濕疹的悲慘情形。有時抓癢抓的滿臉鮮血，甚至傷痕累累，越撓越癢，形成惡性循環。這種情況下，以痛止癢就只能起到適得其反的效果。
一種可能是，撓癢引起的疼痛，會導致大腦鎮痛系統的啟動，這種負調控目的是保持機體的感覺平衡。可是，分泌初的抑制疼痛的神經遞質，或許可以同時刺激癢信息的傳播。結果就是越癢，越抓，鎮痛和促進癢的神經遞質就分泌越多！這也許解釋為什麼瘙癢引起的疼痛不是那麼令人難以忍受。
07
癢：一種情緒的表達
癢還是一種心理情感的表達。癢起來，人就感到不舒服。“七年之癢”，指的就是平淡乏味的婚姻生活，在第七年到了一個癢的臨界點（ITCH）。這時婚姻中的一方，如果還沒有完全麻木，得過且過，就很容易會心癢起來，日有所思，夜有所想，渴望（ITCH）變化，去擺脫如死水般的婚姻狀態。
有些人回答不了問題時，會撓頭皮。英國科學家達爾文在他的《論人和動物情緒的表達》一書中就描述說：“心理困惑的人，經常撓頭皮；我相信他這樣做，是出自一種習慣，好像在經歷一種很不自在的感覺：那就是，頭皮發癢，必須靠搔撓來緩解”。
你熟悉的人來撓你胳肢時，你會感到好癢，有趣，好笑。陌生人來撓你胳肢，你很緊張，就笑不起來。別人給你撓癢，比自己親手撓，要爽得多。
搔癢和打哈欠一樣，有很強的傳染力。看到別人撓癢癢，你也會情不自禁地撓起來。此時此刻，您在讀這篇文章時，下意識也許就有撓癢的衝動。
神經質似的瘙癢和精神心理因素有很大的關系。有的和精神強迫癥有關。有人撓頭皮會上癮。精神緊張時，有人會全身發癢。
很多寵物狗，到了夜深人靜的時候，就開始撓癢和叫喚，吵得主人不得安寧。一個原因是，白天很多東西幹擾，就分散了狗的註意力，癢就感覺不那麼強烈。同樣，慢性瘙癢的病人，最大的煩惱是，輾轉反側，夜不能寐。
08
更多的關於癢的問題
找到了小鼠中的癢神經元，並不就是大功告成了。相反，這只是萬裏長征的第一步。整個感覺系統非常復雜，毫無疑問，有更多的問題，需要做進一步研究。瘙癢信號是如何在第一時間形成的？癢的信息是如何由脊髓傳遞到大腦的？不同種類的疾病是如何激活瘙癢受體？冷水為何止癢，熱水為何使皮膚更癢？大腦又是如何區分癢和痛的？大腦裏有沒有專門負責傳遞癢信息的神經元？
痛，可以讓你刻骨銘心；癢,可以讓你朝思暮想。研究癢的發生和傳遞機制，對我們了解痛的發生，也有指導意義。比如癢特異性神經元的存在，也揭示了痛特異神經元存在的可能。癢和痛，是感受生命存在的重要指標，研究它們它們的發生和傳遞，是令人著迷，充滿趣味，很有意義的。我們對癢覺的了解，才剛剛開始，今後二十年內，一定會湧現出很多關於癢的激動人心的發現。
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不代表中科院物理所立場
來源：賽先生
編輯：藏癡